Троица COVID-19: иммунитет, воспаление и терапия

Троица COVID-19: иммунитет, воспаление и терапия
The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention

Matthew Zirui Tay¹, Chek Meng Poh¹, Laurent Rénia^1,2✉, Paul A. MacAry²✉, а также Lisa F. P. Ng ^1,3,4

Тезисы | Коронавирус 2 SARS, сопровождающийся тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом (SARS-CoV-2), является возбудителем пандемии COVID-2019. Вирологические исследования SARS-CoV-2, изучающие фундаментальные физиологические и иммунологические процессы, лежащие в основе клинических проявлений COVID-19, чрезвычайно важны для идентификации и рационального создания эффективной терапии. В настоящей работе мы представляем обзор патофизиологии SARS-CoV-2. Мы также описываем взаимодействие SARS-CoV-2 с иммунной системой и последующее влияние неадекватного иммунного ответа на течение заболевания. Основываясь на появляющихся публикациях, описывающих SARS-CoV-2, мы строим умозаключения на базе схожести патофизиологичесикх и иммунологических проявлений коронавирусов человека, поражающих нижние отделы дыхательных путей – ТОРС-коронавирус SARS-CoV-2 и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома MERS-CoV. И, наконец, мы освещаем возможности терапевтических методик, направленных на борьбу с вирусными заболеваниями и/или контроль иммунорегуляции.

[Перевод раздела Inflammatory pathogenesis]

Патогенез воспаления
Вирус SARS-CoV-2 и разрушение клеток легочной ткани индуцируют локальный иммунный ответ, активируя макрофаги и моноциты. Их задача - отвечать на заражение и запускать продукцию цитокинов, а также первичные адаптивные иммунные ответы Т- и В-клеток. В большинстве случаев этот процесс способен подавлять развитие воспаления. Однако, в некоторых случаях возникает неадекватный иммунный ответ, который может привести к тяжелому повреждению легких и развитию системной патологии.

Цитопатические вирусы, включая SARS-CoV-2⁵¹, в процессе репликативного цикла вызывают гибель и повреждение инфицированных вирусом клеток и тканей. Инфицирование и репликация вируса в эпителии дыхательных путей⁵² могут приводить к развитию обширного вирусного пироптоза и синдрома капиллярной утечки, который наблюдается у пациентов с SARS-CoV⁵³. Пироптоз – это вид программируемой гибели клеток, сопровождающийся развитием воспалительной реакции, обычно он характерен для цитопатических вирусов⁵⁴. Пироптоз-вероятный триггер развития воспалительного ответа⁵⁵. Концентрация IL-1β, цитокина, продуцируемого на фоне пироптоза, повышается при инфицировании SARS-CoV-2¹¹.

С помощью паттерн-распознающих рецепторов (PRR) альвеолярные эпителиальные клетки и макрофаги обнаруживают высвобождение патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP), например, вирусной РНК, и повреждение-ассоциированных молекулярных паттернов (DAMP), например, олигомеров АТФ, ДНК и подобного пятнышку регуляторного белка, ассоциированного с апоптозом и содержащего CARD-домен (ASC). За этим следует волна локального воспаления, запускающая повышенную секрецию провоспалительных цитокинов и хемокинов IL-6, IFNγ, MCP1 и IP-10, попадающих в кровоток зараженных пациентов^11,22. Продукция цитокинов является индикатором развития иммунного ответа по клеточному типу (T-хелперы 1 (TH1)). Эти процессы наблюдаются как при SARS-CoV, так и при MERS-CoV⁵⁶. Продукция цитокинов и хемокинов привлекает иммунные клетки (в особенности моноциты и Т-лимфоциты, но не нейтрофилы) из крови в очаг инфекции^7,58. Накопление иммунных клеток в легких и инфильтрация лимфоцитов в дыхательные пути могут служить объяснением лимфопении и увеличения соотношения нейтрофилов и лимфоцитов, наблюдаемых примерно у 80% пациентов с инфекцией SARS-CoV-2^6,59.

У большинства пациентов иммунокомпетентные клетки выполняют свои функции по защите легких, мощность иммунного ответа снижается, и наступает выздоровление. Однако, у некоторых пациентов развивается неадекватный иммунный ответ, вызывающий цитокиновый шторм и генерализующий воспаление. Было отмечено, что у пациентов с тяжелым течением COVID-19, нуждающихся в интенсивной терапии, наблюдаются более высокие концентрации IL-2, IL-7, IL-10, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), IP-10, MCP1, макрофагального белка воспаления 1α (MIP1α) и фактора некроза опухолей (TNF) в плазме крови¹¹. Уровни IL-6 у этих пациентов продолжают увеличиваться с течением времени и являются относительно более высокими у невыживших, чем у выживших пациентов⁶⁰. Примечательно, что в бронхоальвеолярном лаваже пациентов с тяжелой формой COVID-19 обнаруживается популяция моноцитарных макрофагов FCN1⁺ (ссылка 61). Кроме того, у пациентов с тяжелым течением заболевания наблюдается значительно более высокий процент воспалительных моноцитов CD14⁺CD16⁺ в периферической крови по сравнению с теми, у кого болезнь протекает в легкой форме⁶². Эти клетки производят провоспалительные цитокины (в том числе MCP1, IP-10 и MIP1α), усиливая таким образом цитокиновый шторм, (рис. 1, [см. в оригинале статьи, ссылка на нее в начале текста]).

Механизмы, с помощью которых SARS-CoV-2 «извращает» врожденный цитокиновый ответ организма, еще предстоит изучить, однако, исследования SARS-CoV показывают, что множественные структурные и неструктурные белки вируса являются антагонистами интерферона. Антагонизм возникает на различных этапах сигнального пути интерферона, в том числе посредством предотвращения распознавания PRR-рецепторами вирусной RNA^63-65, а также предотвращения передачи сигналов PRR-рецепторами через TBK1 / ингибитор ядерного фактора каппа-B - киназы субъединицы эпсилон (IKKε), TRAF3 и IRF3^63,66, путем ингибиции передачи сигналов интерферона через STAT1⁶⁷ и путем содействия деградации матричной РНК хозяина и ингибирования трансляции белка хозяина⁶⁸. Весьма вероятно, что, по меньшей мере, некоторые из этих механизмов присутствуют в SARS-CoV-2. Антагонизм интерферона способствует репликации вируса, приводящей к росту выделения продуктов пироптоза, которые могут вызывать аберрантные воспалительные реакции.

В дополнение к прямому повреждению, вызванному вирусом, неконтролируемая инфильтрация медиаторов воспаления сама по себе оказывает поражающее воздействие на легкие посредством чрезмерной секреции протеаз и активных форм кислорода. Вместе они приводят к диффузному альвеолярному повреждению, включающему десквамацию клеток альвеолярной выстилки, образование гиалиновых мембран и развитие отека легких^57,58. Это ограничивает эффективность газообмена в легких, вызывая затруднение дыхания и снижение сатурации. Легкое становится более уязвимым для вторичных инфекций.

Цитокиновый шторм индуцирует распространение воспаления из локуса инфекции на все тело. Высокие концентрации цитокинов, таких как TNF, могут вызывать септический шок и полиорганную недостаточность. Вместе они индуцируют повреждение миокарда и циркуляторный коллапсу, наблюдающиеся у некоторых пациентов⁶⁹. Пожилые люди (в возрасте старше 60 лет) и люди с сопутствующими заболеваниями более склонны к развитию подобного неадекватного иммунного ответа, который не может успешно бороться с возбудителем и вызывает дополнительные повреждения. Точные причины этого явления не ясны, однако, одной из них может быть старение микросреды легких, вызывающее изменения в процессе созревания дендритных клеток и миграции их в лимфоидные органы⁷⁰, и, следовательно, дефектную активацию Т-клеток. Дети, напротив, чаще переносят заболевание в легкой форме несмотря на то, что они способны подвергаться высокой вирусной нагрузке⁷¹. Во всех возрастных группах моложе 18 лет более 50% детей демонстрировали симптомы легкого течения заболевания или заболевание у них протекало бессимптомно; тяжелое течение зарегистрировано у менее чем 6% детей⁷². Несмотря на то, что вышеупомянутые исследования описывают релевантные пути заражения, не сформирована всеобъемлющая картина критически важных факторов иммунного ответа хозяина, способствующих развитию тяжелого течения заболевания.

Остается спорным вопрос о роли персистентности вируса в качестве драйвера постоянных нарушений. Пиковые титрации вируса в образцах, взятых из дыхательных путей, зачастую наблюдаются еще до проявления симптомов пневмонии при SARS-CoV и SARS-CoV-2^17,19. Согласно результатам крупного ретроспективного когортного исследования РНК вируса обнаруживалась в анализах невыживших пациентов постоянно до момента летального исхода, что позволяет предположить наличие взаимосвязи между устойчивостью вируса и неблагоприятным клиническим исходом⁶⁰. Поскольку РНК вируса может сохраняться и после активной фазы инфицирования и не несет информации о заразности вируса, можно только предполагать, является ли неблагоприятный клинический исход результатом наличия большого количества частиц вируса в организме. Кроме того, согласно результатам более ранних исследований SARS-CoV, вирус может инфицировать и другие мишени, а не только легочную ткань. Примечательно, что вирус был обнаружен наТ-лимфоцитах⁷³, макрофагах^74–76 и дендритных клетках, генерируемых макрофагами⁷⁷. Непосредственное уничтожение вирусом лимфоцитов может усугублять наблюдаемую у подобных пациентов лимфопению⁷³. Вирусное поражение иммунных клеток, например, моноцитов и макрофагов может привести к аномальной продукции цитокинов даже в тех случаях, когда вирусная инфекция неспособна к репродукции^-77. Степень, в которой SARS-CoV-2 поражает эти клетки, до сих пор остается слабо описанной. Понимание механизмов действия драйверов иммунной дисфункции является критическим для корректного применения иммуномодулирующей терапии.

Несколько видов иммуномодулирующей терапии находятся в настоящий момент на разных стадиях развития (они перечислены в Таблице 1 [Таблица 1 «Список одобренных клинических исследований COVID-19 по состоянию на март 2020 г.» в оригинале статьи по ссылке в начале текста]). В настоящий момент ведутся исследования эффектов кортикостероидов при COVID-19 (ссылка78), однако этот вид терапии не был рекомендован во время эпидемии SARS в 2003 году^79,80. Клиническое исследование эффективности тоцилизумаба⁸¹, антагониста IL-6, в настоящее время еще не завершено, исследуется также и сарилумаб⁸². Другие клинические исследования посвящены изучению эффектов, оказываемых на гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор GM-CSF препаратами гимсилумаб (gimsilumab)⁸³, ленцилумаб (lensilumab)⁸⁴ и намилумаб (namilumab)⁸⁵. Другой современной адъювантной терапией является CytoSorb⁸⁶, который адсорбирует широкий спектр цитокинов, DAMPS и PAMPS с целью снижения их концентраций в циркуляции и смягчения иммунопатологических процессов. Талидомид (thalidomid), вещество с иммуномодулирующими свойствами, также было успешно применено у одного пациента с COVID-19 (ссылка 87). В результате начато 2 клинических исследования для тестирования потенциала этого препарата по снижению интенсивности легочного повреждения^88,89. Небольшое открытое нерандомизированное исследование выдвинуло гипотезу о том, что комбинация гидроксихлорохина (известного антималярийного препарата) и азитромицина (распространенного антибиотика) может быть полезной в терапии пациентов с тяжелым течением COVID-19 (ссылка 91). Несмотря на то, что действие гидроксихлорохина по прямой ингибиции вируса⁹² и его противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства известны⁹³, подлежит изучению его влияние на течение COVID-19.

[Конец раздела]

[Следующий раздел: T-cell immunity]

¹Singapore Immunology Network (SIgN), Agency for Science, Technology and Research (A*STAR), Biopolis, Singapore, Singapore.

²Department of Microbiology and Immunology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore, Singapore.

³Department of Biochemistry, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore, Singapore.

⁴Institute of Infection, Veterinary & Ecological Sciences, University of Liverpool, Liverpool, UK.

✉e-mail: renia_laurent@ immunol.a-star.edu.sg; Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.; lisa_ng@ immunol.a-star.edu.sg

https://doi.org/10.1038/ s41577-020-0311-8

Оригинал публикации на английском языке: https://www.nature.com/articles/s41577-020-0311-8.pdf

Похожие публикации по теме:

Публикации