Публикации

Троица COVID-19: иммунитет, воспаление и терапия
The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention

Matthew Zirui Tay1, Chek Meng Poh1, Laurent Rénia1,2, Paul A. MacAry2 , а также Lisa F. P. Ng 1,3,4 

Тезисы | Коронавирус 2 SARS, сопровождающийся тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом (SARS-CoV-2), является возбудителем пандемии COVID-2019. Вирологические исследования SARS-CoV-2, изучающие фундаментальные физиологические и иммунологические процессы, лежащие в основе клинических проявлений COVID-19, чрезвычайно важны для идентификации и рационального создания эффективной терапии. В настоящей работе мы представляем обзор патофизиологии SARS-CoV-2. Мы также описываем взаимодействие SARS-CoV-2 с иммунной системой и последующее влияние неадекватного иммунного ответа на течение заболевания. Основываясь на появляющихся публикациях, описывающих SARS-CoV-2, мы строим умозаключения на базе схожести патофизиологичесикх и иммунологических проявлений коронавирусов человека, поражающих нижние отделы дыхательных путей – ТОРС-коронавирус SARS-CoV-2 и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома MERS-CoV. И, наконец, мы освещаем возможности терапевтических методик, направленных на борьбу с вирусными заболеваниями и/или контроль иммунорегуляции.

[Перевод раздела Inflammatory pathogenesis]

Патогенез воспаления
Вирус SARS-CoV-2 и разрушение клеток легочной ткани индуцируют локальный иммунный ответ, активируя макрофаги и моноциты. Их задача - отвечать на заражение и запускать продукцию цитокинов, а также первичные адаптивные иммунные ответы Т- и В-клеток. В большинстве случаев этот процесс способен подавлять развитие воспаления. Однако, в некоторых случаях возникает неадекватный иммунный ответ, который может привести к тяжелому повреждению легких и развитию системной патологии.

Цитопатические вирусы, включая SARS-CoV-251, в процессе репликативного цикла вызывают гибель и повреждение инфицированных вирусом клеток и тканей. Инфицирование и репликация вируса в эпителии дыхательных путей52 могут приводить к развитию обширного вирусного пироптоза и синдрома капиллярной утечки, который наблюдается у пациентов с SARS-CoV53. Пироптоз – это вид программируемой гибели клеток, сопровождающийся развитием воспалительной реакции, обычно он характерен для цитопатических вирусов54. Пироптоз-вероятный триггер развития воспалительного ответа55. Концентрация IL-1β, цитокина, продуцируемого на фоне пироптоза, повышается при инфицировании SARS-CoV-211.

С помощью паттерн-распознающих рецепторов (PRR) альвеолярные эпителиальные клетки и макрофаги обнаруживают высвобождение патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP), например, вирусной РНК, и повреждение-ассоциированных молекулярных паттернов (DAMP), например, олигомеров АТФ, ДНК и подобного пятнышку регуляторного белка, ассоциированного с апоптозом и содержащего CARD-домен (ASC). За этим следует волна локального воспаления, запускающая повышенную секрецию провоспалительных цитокинов и хемокинов IL-6, IFNγ, MCP1 и IP-10, попадающих в кровоток зараженных пациентов11,22. Продукция цитокинов является индикатором развития иммунного ответа по клеточному типу (T-хелперы 1 (TH1)). Эти процессы наблюдаются как при SARS-CoV, так и при MERS-CoV56. Продукция цитокинов и хемокинов привлекает иммунные клетки (в особенности моноциты и Т-лимфоциты, но не нейтрофилы) из крови в очаг инфекции7,58. Накопление иммунных клеток в легких и инфильтрация лимфоцитов в дыхательные пути могут служить объяснением лимфопении и увеличения соотношения нейтрофилов и лимфоцитов, наблюдаемых примерно у 80% пациентов с инфекцией SARS-CoV-26,59.

У большинства пациентов иммунокомпетентные клетки выполняют свои функции по защите легких, мощность иммунного ответа снижается, и наступает выздоровление. Однако, у некоторых пациентов развивается неадекватный иммунный ответ, вызывающий цитокиновый шторм и генерализующий воспаление. Было отмечено, что у пациентов с тяжелым течением COVID-19, нуждающихся в интенсивной терапии, наблюдаются более высокие концентрации IL-2, IL-7, IL-10, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), IP-10, MCP1, макрофагального белка воспаления 1α (MIP1α) и фактора некроза опухолей (TNF) в плазме крови11. Уровни IL-6 у этих пациентов продолжают увеличиваться с течением времени и являются относительно более высокими у невыживших, чем у выживших пациентов60. Примечательно, что в бронхоальвеолярном лаваже пациентов с тяжелой формой COVID-19 обнаруживается популяция моноцитарных макрофагов FCN1+ (ссылка 61). Кроме того, у пациентов с тяжелым течением заболевания наблюдается значительно более высокий процент воспалительных моноцитов CD14+CD16+ в периферической крови по сравнению с теми, у кого болезнь протекает в легкой форме62. Эти клетки производят провоспалительные цитокины (в том числе MCP1, IP-10 и MIP1α), усиливая таким образом цитокиновый шторм, (рис. 1, [см. в оригинале статьи, ссылка на нее в начале текста]).

Механизмы, с помощью которых SARS-CoV-2 «извращает» врожденный цитокиновый ответ организма, еще предстоит изучить, однако, исследования SARS-CoV показывают, что множественные структурные и неструктурные белки вируса являются антагонистами интерферона. Антагонизм возникает на различных этапах сигнального пути интерферона, в том числе посредством предотвращения распознавания PRR-рецепторами вирусной RNA63-65, а также предотвращения передачи сигналов PRR-рецепторами через TBK1 / ингибитор ядерного фактора каппа-B - киназы субъединицы эпсилон (IKKε), TRAF3 и IRF363,66, путем ингибиции передачи сигналов интерферона через STAT167 и путем содействия деградации матричной РНК хозяина и ингибирования трансляции белка хозяина68. Весьма вероятно, что, по меньшей мере, некоторые из этих механизмов присутствуют в SARS-CoV-2. Антагонизм интерферона способствует репликации вируса, приводящей к росту выделения продуктов пироптоза, которые могут вызывать аберрантные воспалительные реакции.

В дополнение к прямому повреждению, вызванному вирусом, неконтролируемая инфильтрация медиаторов воспаления сама по себе оказывает поражающее воздействие на легкие посредством чрезмерной секреции протеаз и активных форм кислорода. Вместе они приводят к диффузному альвеолярному повреждению, включающему десквамацию клеток альвеолярной выстилки, образование гиалиновых мембран и развитие отека легких57,58. Это ограничивает эффективность газообмена в легких, вызывая затруднение дыхания и снижение сатурации. Легкое становится более уязвимым для вторичных инфекций.

Цитокиновый шторм индуцирует распространение воспаления из локуса инфекции на все тело. Высокие концентрации цитокинов, таких как TNF, могут вызывать септический шок и полиорганную недостаточность. Вместе они индуцируют повреждение миокарда и циркуляторный коллапсу, наблюдающиеся у некоторых пациентов69. Пожилые люди (в возрасте старше 60 лет) и люди с сопутствующими заболеваниями более склонны к развитию подобного неадекватного иммунного ответа, который не может успешно бороться с возбудителем и вызывает дополнительные повреждения. Точные причины этого явления не ясны, однако, одной из них может быть старение микросреды легких, вызывающее изменения в процессе созревания дендритных клеток и миграции их в лимфоидные органы70, и, следовательно, дефектную активацию Т-клеток. Дети, напротив, чаще переносят заболевание в легкой форме несмотря на то, что они способны подвергаться высокой вирусной нагрузке71. Во всех возрастных группах моложе 18 лет более 50% детей демонстрировали симптомы легкого течения заболевания или заболевание у них протекало бессимптомно; тяжелое течение зарегистрировано у менее чем 6% детей72. Несмотря на то, что вышеупомянутые исследования описывают релевантные пути заражения, не сформирована всеобъемлющая картина критически важных факторов иммунного ответа хозяина, способствующих развитию тяжелого течения заболевания. 

Остается спорным вопрос о роли персистентности вируса в качестве драйвера постоянных нарушений. Пиковые титрации вируса в образцах, взятых из дыхательных путей, зачастую наблюдаются еще до проявления симптомов пневмонии при SARS-CoV и SARS-CoV-217,19. Согласно результатам крупного ретроспективного когортного исследования РНК вируса обнаруживалась в анализах невыживших пациентов постоянно до момента летального исхода, что позволяет предположить наличие взаимосвязи между устойчивостью вируса и неблагоприятным клиническим исходом60. Поскольку РНК вируса может сохраняться и после активной фазы инфицирования и не несет информации о заразности вируса, можно только предполагать, является ли неблагоприятный клинический исход результатом наличия большого количества частиц вируса в организме. Кроме того, согласно результатам более ранних исследований SARS-CoV, вирус может инфицировать и другие мишени, а не только легочную ткань. Примечательно, что вирус был обнаружен наТ-лимфоцитах73, макрофагах74–76 и дендритных клетках, генерируемых макрофагами77. Непосредственное уничтожение вирусом лимфоцитов может усугублять наблюдаемую у подобных пациентов лимфопению73. Вирусное поражение иммунных клеток, например, моноцитов и макрофагов может привести к аномальной продукции цитокинов даже в тех случаях, когда вирусная инфекция неспособна к репродукции-77. Степень, в которой SARS-CoV-2 поражает эти клетки, до сих пор остается слабо описанной. Понимание механизмов действия драйверов иммунной дисфункции является критическим для корректного применения иммуномодулирующей терапии.

Несколько видов иммуномодулирующей терапии находятся в настоящий момент на разных стадиях развития (они перечислены в Таблице 1 [Таблица 1 «Список одобренных клинических исследований COVID-19 по состоянию на март 2020 г.» в оригинале статьи по ссылке в начале текста]). В настоящий момент ведутся исследования эффектов кортикостероидов при COVID-19 (ссылка78), однако этот вид терапии не был рекомендован во время эпидемии SARS в 2003 году79,80. Клиническое исследование эффективности тоцилизумаба81, антагониста IL-6, в настоящее время еще не завершено, исследуется также и сарилумаб82. Другие клинические исследования посвящены изучению эффектов, оказываемых на гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор GM-CSF препаратами гимсилумаб (gimsilumab)83, ленцилумаб (lensilumab)84 и намилумаб (namilumab)85. Другой современной адъювантной терапией является CytoSorb86, который адсорбирует широкий спектр цитокинов, DAMPS и PAMPS с целью снижения их концентраций в циркуляции и смягчения иммунопатологических процессов. Талидомид (thalidomid), вещество с иммуномодулирующими свойствами, также было успешно применено у одного пациента с COVID-19 (ссылка 87). В результате начато 2 клинических исследования для тестирования потенциала этого препарата по снижению интенсивности легочного повреждения88,89. Небольшое открытое нерандомизированное исследование выдвинуло гипотезу о том, что комбинация гидроксихлорохина (известного антималярийного препарата) и азитромицина (распространенного антибиотика) может быть полезной в терапии пациентов с тяжелым течением COVID-19 (ссылка 91). Несмотря на то, что действие гидроксихлорохина по прямой ингибиции вируса92 и его противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства известны93, подлежит изучению его влияние на течение COVID-19.

[Конец раздела]

[Следующий раздел: T-cell immunity]

1Singapore Immunology Network (SIgN), Agency for Science, Technology and Research (A*STAR), Biopolis, Singapore, Singapore.

2Department of Microbiology and Immunology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore, Singapore.

3Department of Biochemistry, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore, Singapore.

4Institute of Infection, Veterinary & Ecological Sciences, University of Liverpool, Liverpool, UK.

e-mail: renia_laurent@ immunol.a-star.edu.sg; Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.; lisa_ng@ immunol.a-star.edu.sg

https://doi.org/10.1038/ s41577-020-0311-8

Оригинал публикации на английском языке: https://www.nature.com/articles/s41577-020-0311-8.pdf


Похожие публикации по теме: